帕金森病是一种神经退行性疾病 ，目前，国内外还没有很好的方法能干预这一疾病。以干细胞为代表的新型生物疗法，成为帕金森病治疗的一个重要研究新方向 ，并逐渐在临床上显露其价值，给患者以新的希望 。
帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，病程长 、致残率高 ，随着人口的年龄逐渐增长，患病率也呈逐渐上升的趋势。《中国帕金森病报告2025》指出，中国现存的帕金森病患病人数超过500万例。值得注意的是 ，近30年间，包括发病率、患病率和死亡率等在内的与帕金森病相关的疾病负担指标，总体上均呈现快速上升趋势 。
帕金森病治疗现状：临床不尽之需
帕金森病的典型病理特征表现为中脑黑质内多巴胺能神经元发生死亡，临床上表现为静止性震颤、肌强直 、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状 ，以及嗅觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动症状。
目前，帕金森病的治疗首选是药物替代疗法。左旋多巴等药物虽然可以改善患者症状，但是随着病程发展 ，多巴胺能神经元损失越来越多，药物疗效逐渐减退并出现不良反应 。此外，脑深部刺激手术（DBS）也可以针对部分患者通过手术向患者脑中植入电极来控制运动症状。
不过 ，所有这些都还无法真正满足临床的需求。无论是药物还是手术，主要是对症治疗，只能改善患者的临床表现 ，并不能阻止病情的发展，更无法实现治愈 。以干细胞为代表的新型生物疗法应运而生，成为帕金森病治疗的一个重要研究方向。
干细胞畅想：能否根本解决帕金森难题
干细胞治疗帕金森病并非一个新概念。早在20世纪80年代 ，瑞典隆德大学的科学家就提出“细胞替代疗法 ”的概念。他们将流产胎儿腹侧中脑来源的多巴胺能神经元立体定向移植给帕金森病患者，用于晚期帕金森病的治疗 。
随后，其他欧美国家也开展了类似研究，结果显示 ，部分帕金森患者的生活质量在移植后能得到显著提升。不过，从胚胎的脑组织取样，数量少 ，有伦理争议，显然不是长久之计。
因此，科学家将目光转向具有增殖 、自我更新和多向分化潜能的干细胞 。干细胞的特点就是可以不断自我更新 ，并且根据人们的需要，分化为不同种类的细胞。科学家们考虑，如果能诱导干细胞转化成多巴胺能神经元 ，补充给帕金森患者，让这些健康的神经元在患者体内持续地产生多巴胺，就有可能根本上解决帕金森的治疗难题。
干细胞从哪里来？目前 ，干细胞主要有两个来源——
天然来源的干细胞：主要包括来自胚泡的胚胎干细胞，以及来自各种组织的成体干细胞，如神经干/祖细胞和间充质干细胞 。
1998年美国学者首次从人类胚胎中分离培养出胚胎干细胞。此后，瑞典和美国相继开发出由胚胎干细胞衍生的多巴胺能祖细胞。美国药监局在2021年批准了此类细胞治疗帕金森患者的临床试验 ，结果显示出良好的安全性、耐受性及有效性 。不过，由于此类细胞来源于人类胚胎，仍存在伦理和法律问题 ，并且作为异种物会引起免疫排斥反应导致移植失败。所以，为了提高移植成功率，患者通常在移植后需要使用1至2年的大剂量免疫抑制药物。这也可能造成感染、药物毒性等一些副作用 。
而来自骨髓或脂肪的间充质干细胞治疗帕金森病尽管被多项研究证实安全可行 ，但由于缺乏标准化治疗方案，间充质干细胞的质量及数量难以保障，所以临床治疗远没有达到预期的效果。
人工诱导的干细胞：通过人工重新编码 ，诱导成人的体细胞转化成多能干细胞。
诱导性多能干细胞（iPSCs）最早由日本京都大学山中伸弥教授发现。人工诱导的多能干细胞的功能与胚胎干细胞类似，能分化成各种组织和器官 。根据细胞来源，iPSCs分为自体（来自病人）或异体（来自健康人）。近年来 ，多个国家陆续批准了iPSCs用于帕金森患者的临床研究，美国已开始利用患者自身的皮肤成纤维细胞生成iPSCs,进而分化为多巴胺神经元前体细胞，用以治疗中度到重度的帕金森病患者。
国内多团队推进，“可及”疗法还需时日
经过近30年的研究 ，国内干细胞治疗帕金森病无论是在给药方式上，还是在细胞来源上都取得了显著进展 。当前，我国已在推进无创给药方式 ，部分医院开启干细胞自体移植临床实验。
无创给药方式：在移植神经干细胞时，国外的研究多采用脑内定向注射或腰椎穿刺这些有创的操作方式，中国科学家则另辟蹊径。北京协和医院研究团队用鼻腔作为大脑的“后门” ，其黏膜下存在一条直接通往大脑深处的“近路 ”，即嗅觉神经通道，经鼻粘膜途径移植神经干细胞 ，可以绕过神经和血管之间天然的血脑屏障，直接抵达需要修复的病变部位 。
临床研究结果证实，经鼻操作方法简便 、无创 ，易于重复，能多次移植干细胞。下一步，中国科学家将进行更大规模、更长期的临床试验，进一步验证其效果。
干细胞自体移植：当前 ，国内的宣武医院、瑞金医院、东方医院都在自体干细胞移植上取得了进展 。宣武医院的学者将患者的自体外周血单个核细胞（PBMC）直接重编程为诱导神经干细胞（iNSC），体外定向分化为多巴胺能神经前体细胞，通过立体定位精准移植到患者的脑内替代 、补充坏死的多巴胺能神经元 ，从而避免了免疫排斥，并解决了细胞来源问题。
与此同时，一些新型的治疗方案仍在不断探索中。其中 ，干细胞来源的外泌体可能突破干细胞移植治疗的瓶颈，是一种极具潜力的治疗选择 。
外泌体是一种直径大小在30至150纳米的微小囊泡，为脂质双分子结构 ，携带和传递如蛋白质、mRNA、miRNA 、脂质、代谢物等复杂且重要的信号分子。几乎所有类型的组织和细胞都能分泌外泌体，且广泛分布于各种生物体液中。与干细胞相比，外泌体具有天然的低免疫原性、不成瘤 、克服伦理等优点 ，可以透过血脑屏障作用于中枢，降解帕金森病中聚集的α突触核蛋白、消除活性氧、抗炎 、改善微循环，促进神经再生及保护神经。工程化外泌体还可以将外泌体改造为高效、靶向性强、无毒和低免疫原性的药物输送囊泡，促进受损神经细胞修复和神经再生 。外泌体还可以和间充质干细胞联合治疗帕金森病。笔者所在的团队在前期采用外泌体治疗早期阿尔茨海默病的基础上已开始干细胞来源外泌体治疗帕金森病的临床研究。
应该说 ，尽管目前干细胞替代疗法治疗帕金森病有重大意义，但仍面临一些难以回避困难和挑战 。比如伦理争议 、促癌风险、免疫排斥、成本高昂、给药方式有待优化，这一前沿技术真正成为临床可及的成熟治疗方法还有一段时间。
（作者分别为上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主治医师 ，主任医师）
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